بررسی داروهای مبتنی بر لیپوزوم (قسمت اول)

 زیست‌سازگاری، سمیت کم و قابلیت حمل داروهای هیدروفیل و لیپوفیل، لیپوزوم‌ها را به یکی از مطلوب‌ترین حامل‌های سیستم دارورسانی نوین تبدیل کرده است. تاکنون داروی‌های ضدسرطان جدیدی مانند دااونوروبیسین و دوکسوروبیسین که بر پایه لیپوزوم‌ها ساخته شده‌اند؛ کاربرد بالینی یافته‌اند. همچنان تحقیقات برای گسترش داروهای لیپوزومی درحال انجام است. در ادامه در تحریریه هنام، اطلاعاتی جامع مربوط به محصولات مبتنی بر لیپوزوم ،که در مراحل کارآزمایی بالینی هستند و یا از لحاظ بالینی تایید شده‌اند؛ به شما داده خواهد شد.

داروهای مبتنی بر لیپوزوم جهت درمان سرطان:

در حال حاضر تعداد زیادی داروی مبتنی بر لیپوزوم برای استفاده ی انسانی موجود است.
بیشتر فرمولاسیون‌های دارویی لیپوزومی برای کاربردهای داخل وریدی و عضلانی (i.m.) در دسترس هستند.

DOXIL:

دوکسوروبیسین لیپوزومال پگیله شده با نام تجاری DOXIL در سال ۱۹۹۵ برای اولین بار وارد بازار شد.
Doxil، فرمولاسیون حاوی DOX هیدروکلراید، اولین سیستم تحویل داروی نانوی مورد تأیید FDA بر اساس فناوری لیپوزوم PEGylated است. داروسازی Sequus، ایالات متحده آمریکا در اصل Doxil® را در سال ۱۹۹۵ به عنوان  i.v(تزریق داخل وریدی) توسعه داد و به بازار عرضه کرد.

عرضه تجاری

Doxil در خارج از آمریکا با نام تجاری caelyx عرضه می‌شود.
Mycoset شکل غیر پگیله این دارو می‌باشد. لیپوزوم‌های DOXIL متشکل از،  فسفاتیدیل کولین سویا هیدروژنه فسفولیپید با دمای انتقال فاز بالا (Tm)، کلسترول و نمک سدیم N- (کربونیل-متوکسی پولی اتیلن گلیکول ۲۰۰۰) -۱،۲ دیستروئیل-اسن-گلیسرو-۳-فسفو اتانول آمین (MPEG DSPE) در نسبت مولی ۵۶: ۳۸: ۵ است.
اندازه این لیپوزوم‌ها کمتر از ۱۰۰ نانومتر می‌باشد.

در Doxil گروه‌های پلـی اتـیلن گلیکول حدود ۶۰ %سطح لیپوزوم را پوشش می‌دهد.
این سیستم موجب افـزایش نیمه عمر دفع لیپوزوم به ۳ تا ۴ روز می‌شود در حالی که نیمه عمـر دفع داروی دوکسوروبیسـین(فرم غیر لیپوزومه) ۲۵-۲۰ سـاعت اسـت.

در هنام بخوانید: فناوری لیپوزوم | تحولی در سیستم‌های دارورسانی

در هـــر لیپـــوزوم Doxil 10000 تـــا ۱۵۰۰۰ مولکـــول دوکسوروبیسین وجود دارد که توسط مکانیسـم تعـویض یـون وارد لیپوزوم های از پیش تشکیل شده، گردیده انـد. لیپـوزوم هـای بـدون دارو در این مورد، دارای سولفات آمونیـوم زیـادی اسـت کـه یـون آمونیوم آن با دارو که یک باز ضعیف است در دو طرف غشاء مبادله شده و غلظت زیادی از دارو وارد لیپوزوم مـی‌شـود.
مقدار کل لیپید تشکیل دهنده ۱۶ میلی‌گرم در میلی‌لیتر می‌باشد و غلظت DOX نیز ۲ میلی‌گرم در میلی‌لیتر می‌باشد.
DOX در هسته آب دوست لیپوزوم‌ها به شکل کمپلکس سولفات DOX واقع شده است. 

از کاربردهای ذکر شده برای این داروی مبتنی بر لیپوزوم ها، درمان لوسمی لنفوستیک حاد، لوسمی میلوبلاستیک حاد، کارسینومای سلول‌های بینابینی بیضه، پستانف نوروبلاستوم، تخمدان، تیروئید، تومور ویلمز، ریه ( با منشاء نایژه ای )، معده، سر و گردن، کبد، گردن رحم، پروستات، اندومتر، بیضه، لنفوم‌های هوچکینی، سارکوم بافت‌های نرم و سارکوم استخوان اشاره کرد.

مکانیسم اصلی عملکرد DOXIL:

• مهار سنتز DNA و RNA و در نتیجه متلاشی شدن DNA (از طریق اتصال بین جفت بازهای DNA  و جلوگیری از تشکیل پیوندهای استری، مهار آنزیم توپوایزومراز II و بازسازی DNA، باز کردن مارپیچ دورشته ای DNA)
• دوکسوروبیسین وقتی با آهن ترکیب شود، باعث آسیب اکسیداتیو با واسطه رادیکال‌های آزاد به DNA می‌شود و باعث محدودتر شدن سنتز DNA می‌شود.
• شکافتن غشای سلولی و  DNA (از طریق اتصال کمپلکس آهن-دوکسوروبیسین به DNA و غشای سلولی و تولید رادیکال آزاد)

۲-۲- داروی مبتنی بر لیپوزوم DaunoXome®:

DaunoXome، فرمولاسیون مبتنی بر لیپوزوم سیترات DNR، محصولی عاری از میکروب، پیروژن و نگهدارنده در یک ویال تک دوز، جهت تزریق داخل وریدی است.
شرکت داروسازی NeXstar ایالات متحده، DaunoXome® را برای اولین بار در سال ۱۹۹۶ تولید و به بازار عرضه کرد.
DaunoXome حاوی محلول آبی نمک سیترات داونوروبیسین است.
درون وزیکول‌های لیپیدی (لیپوزوم) محصور شده، از یک غشای دو لایه لیپیدی DSPC و کلسترول با نسبت مولی ۱:۲، با قطر حدود ۴۵ نانومتر، می‌باشد. نسبت وزن لیپید به دارو ۱:۱۸.۷ است.

سیترات داونوروبیسین دارای ساختار شیمیایی زیر است:

از کاربردهای ذکر شده برای این داروی مبتنی بر لیپوزوم می‌توان به، درمان اریترولوسمی، لوسمی حاد لنفوبلاستیک، لوسمی حاد میلوسیتیک و لوسمی حاد منوسیتیک اشاره کرد. همچنین مصرف آن در درمان نوروبلاستوما، لنفوم‌های غیر هوچکینی، سارکوم اوینگ، تومور ویلمز و لوسمی مزمن میلوسیتیک توصیه شده است.

مکانیسم اصلی عملکرد داروی DaunoXome:

• مهار سنتز DNA و RNA و در نتیجه متلاشی شدن DNA (از طریق اتصال بین جفت بازهای DNA  و جلوگیری از تشکیل پیوندهای استری، مهار آنزیم توپوایزومراز II و بازسازی DNA، باز کردن مارپیچ دورشته ای DNA)

۳-۳- داروی مبتنی بر لیپوزوم Depocyt® :

Depocyt یک محصول مبتنی بر لیپوزوم حاوی سیتارابین / Ara-C است.
اولین بار توسط شرکت SkyePharm Inc، درسال ۱۹۹۹ تولید و به بازار عرضه شد. Depocyt یک سوسپانسیون تزریقی و ضد ترشحی آنتی متابولیت Ara-C است که برای درمان مننژیت نئوپلاستیک (NM) با انتشار کنترل شده Ara-C ،ایجاد شده است. این دارو با استفاده از تکنولوژی DepoFoam مهندسی شده است.

هر ویال این دارو حاوی ۵۰ میلی‌گرم Ara-C محصور در لیپوزوم‌های DepoFoam  با غلظت ۱۰ میلی‌گرم در میلی‌لیتر است. به طور دقیق‌تر هر ویال ۵ میلی‌لیتری از این دارو حاوی ۵۰ میلی‌گرم Ara-C، ۲۲ میلی‌گرم کلسترول، ۶ میلی گرم تریولین، ۲۸.۵ میلی گرم دیولئول فسفاتیدیل کولین (DOPC) و ۵ میلی‌گرم دیپالمیتوئیل فسفاتیدیل گلیسرول (DPPG) معلق در ۰.۹٪ سالین بدون نگهدارنده است.

۴-۴- داروی مبتنی بر لیپوزوم Myocet®:

فرمولاسیون مبتنی بر لیپوزوم از دوکسوروبیسین می‌باشد.
این دارو کـه حـدود ۱۵۰ تا ۲۵۰ نانومتر اندازه داشته و از کلسترول و فسـفاتیدیل کـولین تخـم مـرغ با نسبت مولی ۵۵:۴۵ تشکیل شده اسـت. دوکسوروبیسـین در ایـن لیپـوزوم بـه صـورت کمپلکس با سیترات است که این مسئله از نشتی دارو بـه خـارج از لیپوزوم جلوگیری می‌کند و سبب باقی ماندن دارو در آن مـی‌شـود.

این لیپوزوم‌ها توسط MPS  که بیشتر در ماکروفاژهای کبـد وطحـال وجـود دارد، گرفتـه مـی‌شـود.
بـه عبـارت دیگـر ایجـاد یـک سیستم “MPS Depot “می‌کند که مانند محل ذخیـره موجـب آزادی مجـدد و آهسـته دارو بـه داخـل جریـان خـون مـی‌شـود. سـاختار لیپوزومی میوست، غیر پگیلـه (بـدون پوشـش سـطحی پلـی اتـیلن گلیکول) است؛ بنابراین نسبت بـه نـوع پگیلـه (داروی داکسـیل) بـا سرعت بیشتری از گردش خون خارج می‌شود امـا ایـن سـرعت در مقایسه با دوکسوروبیسین غیر لیپوزومی به مراتب کمتر می‌باشد.

کاربرد اصلی این دارو در درمان سرطان پستان تایید شده است و در سال ۲۰۰۰ وارد بازار شده است.

مکانیسم اصلی عملکرد Myocet:

• ماده فعال موجود در این داروی مبتنی بر لیپوزوم ، دوکسوروبیسین است.
  دارای خاصیت سیتوکسیک(سلول کشی) است و به گروه آنتراسایکلین‌ها (anthracyclines) تعلق دارد. عمل سلول‌کشی دوکسوروبیسین با ایجاد تداخل در عملکرد DNA، جلوگیری از همانند سازی DNA و در نتیجه ایجاد اخلال در تولید پروتئین توسط سلول انجام می‌شود.

با تحریریه علمی هنام همراه باشید.
مطالب مرتبط با حوزه لیپوزوم را در این صفحه دنبال کنید.

منابع:

https://www.drugs.com/pro/daunoxome.html

https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/myocet-liposomal-previously-myocet

Bulbake U, Doppalapudi S, Kommineni N, Khan W. Liposomal Formulations in Clinical Use: An Updated Review. Pharmaceutics. 2017 Mar 27;9(2):12. doi: 10.3390/pharmaceutics9020012. PMID: 28346375; PMCID: PMC5489929.