تکنولوژی لیوفیلیزه | چالش‌ها و راهکارها - 1 - هنام | پایگاه خبری تحلیلی دارو و سلامت

لیوفیلیزاسیون فرآیند خشک کردن انجمادی می‌باشد. این فرآیند سبب پایداتر شدن داروها می‌شود. اما آنچه که در مورد این فرآیند مهم است؛ حل چالش‌های پیش روی صنعت لیوفیلیزه می‌باشد. در بخش قبل به طور خلاصه به معرفی این چالش‌ها پرداختیم. در ادامه و در تحریریه هنام به‌طور مفصل‌تر چالش‌ها را معرفی می‌کنیم. همچنین راه‌ حل‌های احتمالی هر چالش را باتوجه به تجربه‌های بدست آمده بیان می‌کنیم.

چالش اول: نوع محصول / فرمولاسیون
(PRODUCT TYPE/FORMULATION):

محصولات دارویی بدلیل عدم ثبات در حالت محلول، به شکل لیوفیلیزه تولید می‌شوند. بسیاری از آنتی بیوتیک‌ها، مانند برخی از پنی سیلین‌های نیمه مصنوعی، سفالوسپورین‌ها و همچنین برخی از نمک‌های اریترومایسین، داکسی سایکلین و کلرامفنیکل توسط فرآیند لیوفیلیزاسیون ساخته می‌شوند. برخی از اشکال دارویی مانند هیدروکورتیزون سدیم سوکسینات، متیل پردنیزولون سدیم سوکسینات و بسیاری از محصولات حاصل از بیوتکنولوژی، هنگامی که به فرم محلول باشند، هیچ اثر ضد باکتری از خود نشان نمی‌دهند. این داروها در فرم لیوفیلیزه اثربخشی مناسبی دارند.

بایو بار در فرایند لیوفیلیزاسیون چه اهمیتی دارد؟!

برای این نوع محصولات باید بایوبار (bioburden) حداقل باشد. بایوبار باید قبل از استریل کردن این محلول‌های اوایه قبل از انجام فرآیند پر کردن تعیین شود. بدیهی است که این امر برای جلوگیری از هرگونه افزایش بالقوه در سطح میکروارگانیسم‌ها ضروری است. نگرانی در مورد میزان میکروارگانیسم‌های بدلیل افزایش احتمالی اندوتوکسین‌هایی است که ممکن است ایجاد شود. مناسب‌ترین روش برای جلوگیری از رشد میکروارگانیسم‌ها مخلوط کردن محلول‌ها در محیط‌های کنترل شده و در بسته می‌باشد. این نکته همچنین برای استریل نگهداشتن محلول‌هایی که قرار است زمان زیادی در مخزن نگهداری شود بسیار مهم است.

در برخی موارد، تولیدکنندگان پس از انجام فرآیند تصفیه و یا قبل از انجام فرآیند تصفیه نهایی آزمایش بیوبار را روی محلول‌ها انجام می‌دهند. انجام آزمایشات در این مرحله به ما اطلاعات خوبی در مورد میزان میکروارگانیسم‌های موجود در محلول می‌دهد؛ اما اطلاعاتی در مورد میزان اندوتوکسین موجود در محلول، در اختیار ما نمی‌گذارد.

آزمایش نمونه‌های 0.1 میلی‌لیتری به روش LAL برای اندازه گیری میزان اندوتوکسین‌ها بسیار مهم می‌باشد. قبل از انجام فرآیند تصفیه نهایی حداقل باید 100 میلی لیتر از محلول اصلی را برای اطمینان بخشی از عدم وجود باکتری‌ها (خصوصا گرم منفی‌ها) آزمایش کرد.

رویداد بین المللی تازه‌های تکنولوژی لیوفیلیزه
با تخفیف ویژه (کد تخفیف در کپشن عکس)

اولین کارگاه بین المللی آنلاین تازه های تکنولوژی لیوفیلیزه — برای شرکت در کارگاه بین المللی داروهای لیوفیلیزه با روی تصویر کلیک کنید.
**کد تخفیف مخصوص 20 نفر اول: HONAM40**

چالش دوم: پر کردن (FILLING):

پر کردن ویال‌هایی که قرار است لیوفیلیزه شوند دارای مشکلاتی است. این مشکلات برای انواع مختلف دارو متفاوت است. حد فاصل بین پر کردن ویال‌ها و مهر و موم سازی ویال، فرصتی را برای میکروارگانسیم‌ها جهت آلوده کردن محتویات درون ویال‌ها فراهم می‌کند.

تست‌های اعتبار سنجی به هنگام پرکردن شامل، نمونه برداری از محیط پر کن، نمونه برداری از سطح بحرانی و نمونه برداری از هوا به هنگام پر کردن ویال می‌باشد.

ارزیابی سطح میکروبیولوژیکی برای نیروی انسانی داروهای لیوفیلیزه

به دلیل مشارکت فعال نیروی انسانی به هنگام پر کردن ویال‌ها و دستکاری‌های آسپتیک، باید یک برنامه زیست محیطی برای ارزیابی سطح میکروبیولوژیکی افردای که در مناطق استریل کار می‌کنند تنظیم کرد.

یک روش ارزیابی، آموزش کارگرانی است که در تأسیسات پردازش آسپتیک کار می‌کنند. این ارزیابی باید شامل نظارت روزانه بر روی دستکش و روپوش این افراد باشد.

مرجعی به نام USP XXII این ارزیابی‌ها را انجام می‌دهد و نتایج را تفسیر می‌کند. این ارزیابی تحت عنوان “تفسیر آزمایشات کنترل کیفیت” شناخته می‌شود. این ارزیابی شامل، کنترل محیط زیست، از جمله نظارت بر میزان میکروارگانیسم‌ها، سوابق اپراتورها، روپوش، دستکش و لباس‌های پوششی کارگران و کارکنان می‌باشد. در شرایطی که تولیدکنندگان نتوانسته‌اند نوعی نظارت بر پرسنل را انجام دهند، یا نظارت بر میزان غیر قابل قبول آلودگی نشان داده است، شرایط نظارتی پیچیده‌تری بر تولید کننده تحمیل می‌شود.

فرایند لیوفیلیزاسیون در داروهای لیوفیلیزه

درپوش‌گذاری ویال‌های لیوفیلیزه

به طور معمول ویال‌هایی که قرار است لیوفیلیزه شوند، توسط دستگاه‌های اتوماتیک درپوش گذاری می‌شوند. با این حال، در برخی واحدهای تولیدی درپوش گذاری ویال‌ها توسط اپراتور صورت می‌گیرد. استفاده از اپراتور و نیروی انسانی برای پر درپوش گذاری ویال‌ها احتمال آلودگی را بسیار بالا می‌برد. حتی اگر به میزان کافی محیط و فرد استریل باشند، باز هم احتمال آلودگی بسیار بالا می‌باشد. نتایج آزمایشات به‌خوبی نشان می‌دهد که نیروی انسانی منبع اصلی آلودگی در یک عملیات پر کردن فرآیند آسپتیک هستند. هرچه تعداد بیشتری نیروی انسانی در یک عمل آسپتیک کار کنند، میکروارگانیسم‌های بیشتری در محیط پخش می‌شوند و احتمال آلودگی بیشتر می‌شود.

بعد از اتمام فرایند پر کردن و متوقف شدن نسبی ویال‌ها، ویال‌ها حمل می‌شوند و درون مواد روان کننده قرار می‌گیرند. انتقال و جابجایی، مانند بارگذاری لیوفیلیزر، باید تحت موانع اولیه مانند هودهای جریان آرام که در آن ویال‌ها پر شده‌اند، انجام شود.

صفحه ویژه کارگاه داروهای لیوفیلیزه در وبسایت هنام

برخی از واحدهای تولیدی جهت جلوگیری از گسترش میکروبی، فرآیند پرکردن ویال‌ها را در محیط های فریز و یخ زده انجام می‌دهند. انجماد محیط می‌تواند سطح میکروبی برخی از آلودگی‌ها را کاهش دهد.

جلوگیری از انتشار آلودگی لیوفیلیزه

در تلاش برای شناسایی بخش‌های خاص پر کردن و دستکاری آسپتیک که ممکن است آلودگی ایجاد کند، چندین تولید کننده به محیط‌های گسترده‌تر متوسل شده‌اند. یعنی آنها تقریبا 9000 هزار ویال را در سه مرحله پر می‌کنند. یک مرحله شامل پر کردن 3000 ویال و توقف در خط تولید است. مرحله دوم شامل پر کردن 3000 ویال و حمل آن به لیوفیلیزر و سپس توقف خط تولید بود. مرحله سوم نیز شامل پر کردن 3000 ویال، بارگیری در لیوفیلیزر و قرار گرفتن در معرض بخشی از ترشح نیتروژن و سپس متوقف کردن خط تولید بود. در ادامه ویال‌ها مورد سنجش قرار می‌گیرند و میزان آلودگی در هر مرحله مشخص می‌شود.

این سوال که تعداد ظرفیت مورد نیاز برای پر کردن محیط در زمانی که ظرفیت فرآیند کمتر از 3000 واحد باشد، به خصوص برای محصولات بالینی مورد پرسش قرار می‌گیرد. هدف از پر کردن ویال‌ها این است که اطمینان حاصل شود که محصول می‌تواند بدون آلودگی تحت شرایط کار به صورت اسپتیک پردازش شود. بنابراین به نظر می‌رسد که حداکثر تعداد واحدهای ویال‌های پر شده اگر کمتر از 3000 واحد نیز باشد، مشکلی ندارد.

پس از پر کردن داروهای لیوفیلیزه چه اتفاقی رخ می‌دهد؟!

پس از پر کردن، واحدهای دوز توسط سینی‌های فلزی به لیوفیلیزر منتقل می‌شوند. معمولاً بعد از بارگیری واحدهای دوز در لیوفیلیزر، سینی‌های پایینی برداشته می‌شود. بنابراین، واحدهای دوز مستقیماً روی قفسه لیوفیلیزر قرار می‌گیرند. برخی از تولید کنندگان دارو به جای سینی‌های فلزی، از سینی‌های دیگری استفاده کردند. متاسفانه در یکی از این واحدهای تولیدی‌ سینی‌ها دچار تاب خوردگی شدند. این تاب خوردگی سبب جذب رطوبت در برخی از واحدهای دوز و تخریب آنها شد.

انتقال ویال ها به لیوفیلیزر

هنگام انتقال ویال‌ها به لیوفیلیزر، از آنجا که آنها مهر و موم نشده اند، احتمال ایجاد آلودگی در فرایند لیوفیلیزاسیون همچنان وجود دارد. در طی بازرسی‌ها و بررسی امکانات جدید، عدم تأمین پوشش جریان آرام یا عدم ایجاد موانعی جهت ورود میکروارگانیسم‌ها برای مناطق انتقال و بارگیری یک ماده لیوفیلیزر به عنوان یک وضعیت خطرناک تلقی شده و واحدهای نظارتی به تولید کننده هشدارهایی مبنی بر اصلاح می‌دهند. یکی از واحدهای تولیدی از یک چرخ دستی جریان آرام برای انتقال ویال‌ها از خط پر کردن به لیوفیلیزر استفاده می‌کند.

سایر تولیدکنندگان که امکانات جدید ایجادی ایجاد کرده‌اند، خط پر کن را نزدیک به ماده روان کننده قرار داده‌اند و موانعی برای گسترش آلودگی از خط پر کن تا مواد روان کننده را فراهم کرده‌اند. به منظور اصلاح این نوع مشکل، تولید کننده دیگری یک هود جریان لایه‌ای عمودی بین خط پر کن و لیوفیلیزر نصب کرده‌اند. در ابتدا، سرعت زیاد با بازگشت ناکافی باعث ایجاد مشکل آلودگی در پر شدن ویال‌های لیوفیلیزاسیون می‌شد. حدس زده می‌شد که جریان‌های هوای جدید منجر به آلودگی برگشتی از کف شود. خوشبختانه، مطالعات پر کردن (FILLING) اطلاعات قابل توجهی را ارائه می‌دهند كه می‌تواند قبل از ساخت محصول مشكل را برطرف كند. به طور معمول، فرآیند لیوفیلیزاسیون شامل توقف ویال‌ها در محفظه است.

اطمینان از حجم پر شدن در فرایند فیلینگ داروی لیوفیلیزه

نگرانی عمده دیگر در مورد عملیات پر کردن اطمینان از حجم پر شدن است. برخلاف پودر یا مایع، پر شدن کم بعد از لیوفیلیزاسیون به ویژه برای یک محصول دارویی و بیودارویی لیوفیلیزاسیون که ماده فعال فقط یک میلی‌گرم باشد، به راحتی مشخص نمی‌شود. به دلیل اهمیت بالینی، ناقص پر شدن یک ویال به طور بالقوه می‌تواند یک وضعیت بسیار جدی باشد. به عنوان مثال، در بازرسی از یک عملیات پر کردن لیوفیلیزاسیون، مشخص شد که شرکت دارای مشکل به هنگام انجام فرآیند پر کردن است. ورودی روی خط پر کردن با سرنگ‌های پر کننده هماهنگ نبود و پاشش و پر کردن به‌طور کامل اتفاق نمی افتاد. همچنین مشاهده شد که برخی از ویال‌های نیمه پر شده در لیوفیلیزر بارگیری می‌شوند که این خود مشکل را دو چندان می‌کرد. این امر منجر به از رده خارج شدن این خط تولید شد.

برخی از واحدهای تولیدی برای رفع این مشکل، اپراتورهای کنترل کننده میزان حجم را کنار خطوط پر کن قرار دادند. کار این اپراتورها کنترل میزان پر شدن ویال‌ها توسط دستگاه می‌باشد.

برخی عملیات پر کردن غیر معمول نیز وجود دارد که زیاد در مورد آنها بحث نشده است. به عنوان مثال، برخی شرایط نیز وجود داشته است که لیوفیلیزه شدن به جای ویال‌ها در سینی‌های محلول انجام گرفته است. بر اساس فناوری‌های موجود، به نظر می رسد که برای تولید یک محصول استریل، توجیه این روش دشوار است.

جمع بندی این بخش از سری مقالات لیوفیلیزاسیون

در این بخش، دوچالش اساسی فرآیند لیوفیلیزاسیون را بررسی کردیم. چالش نوع محصول و چالش پر کردن. اصلی ترین نکته در مورد چالش پر کردن، حفظ محصول از آلودگی‌های میکروبی احتمالی می‌باشد. واحدهای تولیدی برای رفع این مشکل اساسی، راهکارهای متفاوتی را در نظر گرفته‌اند. اما نکته اصلی منحصر به‌فرد بودن این راهکارها نسبت به نوع محصول می‌باشد. باید با استفاده از تجربیات واحدهای تولیدی دیگر بتوان مشکلات پیش روی تولید محصول را برطرف کنیم.

منبع:

https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/inspection-guides/lyophilization-parenteral-793

هنام | پایگاه خبری تحلیلی دارو و سلامتمجله خبری تحلیلی دارو و سلامت

پیش‌بینی ریسک در تولید دارو با هوش مصنوعی

۳۱۸ میلیون دلار برای توسعه دارو با هوش مصنوعی

چگونه فناوری mRNA به تولید واکسن کمک می‌کند؟

۲۸ اشتباه رایج استارتاپ ‌ها را بشناسید-قسمت اول

تاپ ترین ایده های صنعت دارویی

مدیر دیجیتال مارکتینگ و تعیین استراتژی کسب وکار

مدل کسب و کار خلاقانه شرکت ها و استارتاپ های دارویی

کارشناس کنترل میکروبی و مانیتورینگ محیط ساخت دارو

هدایت شغلی | مدرپ یا نماینده علمی شرکت داروسازی

شرکت های مطرح در حوزه سلول درمانی

هدایت شغلی | چگونه یک کارشناس آنالیز کنترل کیفی شویم؟!

وضعیت بازار و استارتاپ‌های مطرح سلول درمانی

کارشناس فرمولاسیون و فیلینگ دارویی و تحقیق و توسعه

فرآورده‌‌های تاییدشده در حوزه سلول درمانی